Gyógyszerszedés terhesen

Néhány  gyakori gyógyszerről

Gyógyszerek rizikófaktorai – használati utasítás a SafeFetus.com oldalhoz

Gyógyszerek hatása terhesen

Az egyik leggyakoribb genetikai tanácsadási szituáció, amikor a várandós kismama valamilyen akut vagy krónikus betegsége miatt átmenetileg vagy tartósan gyógyszert szed. Az is igen gyakran előfordul, hogy még nem tud korai terhességéről és gyógyszeres kezelést kapott. Az ilyen esetben legtöbbször aggódva keresik fel a tanácsadást. Elöljáróban elmondhatjuk, hogy az esetleges gyógyszerszedés vagy vegyi anyag okozta feltételezett magzati ártalom mértékének megítélése mindig a genetikai tanácsadás feladata. Szerencsére a gyakorlatban bárki számára hozzáférhető gyógyszerek nagy része nem tekinthető potenciálisan magzatkárosító hatásúnak (teratogénnek), így a terhesség megszakítását genetikai szempontból nem indokolják.
A következőkben nézzük meg, hogy milyen tényezők játszanak szerepet a terhes által szedett gyógyszerek embrióra, illetve a magzatra gyakorolt hatásában. Mindenekelőtt el kell oszlatni azt a tévhitet, miszerint a lepény a gyógyszerekkel szemben az anya és a magzat között gátat képez. A legtöbb gyógyszer esetén ez nem igaz. A gyógyszer magzatra, embrióra történő hatását számos tényező befolyásolja.

A gyógyszer átjutása a lepényen

A gyógyszer átjutását a következő mechanizmusok szabályozzák:
Egyszerű diffúzió
A lepény felszíne a terhesség kezdetén jóval nagyobb, mint az embrió, miután a növekvő petezsák egész felszínét trophoblast (magzatboholysejt) veszi körül. A terhesség növekedésével a lepény kialakulásával ez az arány csökken ugyan, de a placenta fejlődése révén a magzatbolyhok felszíne jelentős mértékben nő. A 28. terhességi héten a felszíne 5 négyzetméter, míg az utolsó héten 11 négyzetméter. A gyógyszer átjutását befolyásolja a gyógyszer molekulasúlya, zsíroldékonysága, ionizációs állapota és térszerkezete. Általában 400 Dalton (D) molekulasúly alatt a gyógyszerek könnyen diffundálnak, 400-700 D között közepes mértékben, míg 700 D fölött nehezebben. A legtöbb drog molekulasúlya 250-400 D között van, így könnyen átjut, de nagyobb molekulasúly esetén, ha nem jut át a placentán, az anyára hatva közvetve fejti ki hatását. Minél nagyobb a molekulasúly, annál fontosabb tényezővé válik az átjutásban a zsíroldékonyság, lévén a membránok lipoproteinek. Az anyai vérben a gyógyszer koncentrációja függ egyrészt a bejuttatott gyógyszer mennyiségétől, másrészt a bejutás módjától. Nyilvánvaló, hogy intravénás kezelés esetén a gyógyszer pillanatnyi koncentrációja nagyobb lesz, mint a gyomor-bélrendszerből történő felszívódás esetén. A keringő gyógyszer összmennyisége kevésbé jelentős tényező az átjutás szempontjából, mint a szabadon keringő, azaz a vörösvérsejtekhez és a plazmafehérjékhez nem kötött gyógyszer koncentrációja.
Itt érdemel említést, hogy terhesség során a plazma fehérjeszintje csökken, ami elsősorban a plazmatérfogat növekedésének a következménye. A lepényi átjutás a gyógyszerek ionizációs fokával fordítva arányos. A lepényi membrán vastagsága a terhesség különböző időszakának megfelelően változik, azaz a terhesség előrehaladtával az anyai és a magzati keringést elválasztó membrán vastagsága csökken. Az egyszerű diffúzió mellett egyéb átjutási lehetőségekkel is számolni kell (facilitált diffúzió, aktív transzport, direkt transzport).

A gyógyszer lepényben történő átalakulása

A lepényben a gyógyszerek átalakulhatnak (metabolizálódhatnak), s ennek következtében biológialilag hatékonyabb vagy kevésbé hatékony molekulává alakulhatnak át. A lepényben a biológiai átalakulás mind a négy alapvető folyamata (oxidáció, redukció, konjugáció, hidroxiláció) végbemegy. Figyelembe kell venni, hogy a placenta vérátáramlása a kóros terhességek egyes formáiban nagymértékben megváltozik.

A gyógyszerek eloszlása és átalakulása a magzatban

A gyógyszerek magzati szövetekben történő eloszlását sokan vizsgálták állatkísérletekben radioaktív izotóppal jelzett gyógyszerek nyomonkövetésével. Ezen adatok azt igazolják, hogy az eloszlás a magzatban hasonló ahhoz, ami a felnőtt szervezetben is megfigyelhető, azonban vannak különbségek, különösen a terhesség korai időszakában. A vér-agy gát a magzati élet későbbi időszakában fejlődik ki. Itt kell megemlítenünk, hogy a magzati keringés a felnőttétől eltérő módja, a magzati vér biokémiai paramétereinek eltérése (alacsonyabb pH, magasabb hematokrit, a plazmafehérjék eltérő aránya és kötőképessége) szinte lehetetlenné teszi, hogy megjósoljuk a gyógyszerek eloszlását és koncentrációját a magzati szövetekben. A különböző magzati szövetek szelektív gyógyszerfelhalmozásának a gyógyszerek okozta esetleges ártalmak létrejöttében van gyakorlati jelentősége. Erre a későbbiekben még indokolt visszatérni. A gyógyszereket bontó enzimek mennyisége a magzat érésével párhuzamosan növekszik. A magzati májnak nagy az oxidációs kapacitása, míg a redukciós képessége általában csökkent. A részletek említése nélkül összességében elmondható, hogy a magzat gyógyszermetabolizációs képessége jóval kevésbé fejlett, mint a felnőtt szervezeté, s így a detoxikáló (méregtelenítő) kapacitás erősen csökkent értékű. Ezt újszülöttkorban, különösen koraszülöttek kezelése során célszerű szem előtt tartani. A terhesség alatti gyógyszerszedés néhány mellékhatásával csak újszülöttkorban kell számolni. Ezek közé tartozik a ganglionbénítók okozta paralyticus ileus (bélhűdés), a központi idegrendszeri depresszió a nyugtatók alkalmazásának eredményeképpen, a szteroidok okozta mellékvese-szuppresszió (mellékvesegátlás), a pajzsmirigy működését gátló gyógyszerek szedését követő pajzsmirigy-alulműködés, diffúz vérzések a kumarin típusú véralvadásgátló hatásaként. Mindamellett néhány gyógyszer csak igen hosszú latenciaidő után fejti ki hatását. Ennek legfigyelemreméltóbb pédája a diethystilboestrol, mely leány magzatok esetében hajlamosít a serdülőkorban kifejlődő hüvelyi adenocarcinomára.

Anyai tényezők

Élettani terhesség során az anyai szervezetben végbemenő változások jelentősen befolyásolják a gyógyszermetabolizmust. Kóros terhességben – vesebetegségek, cukorbetegség, hypertonia, terhességi mérgezés – mint már utaltunk rá, ennek sem elhanyagolható a szerepe.

A gyógyszerek magzati fejlődést befolyásoló hatásának mechanizmusai

Általános sejtmérgek
Azok a gyógyszerek, melyek akár direkt, akár indirekt módon (az osztódó sejt anyagcseréje útján) befolyásolják a mitosist (a sejtosztódást), veleszületett rendellenességekhez vezethetnek. A rendellenesség, melyet a gyógyszer ezen mechanizmus révén létrehoz, elsősorban a behatás időpontjától függ.
A folsavanyagcsere befolyásolása
Külön csoportot képeznek azok a gyógyszerek, melyek a folsav felszívódását vagy metabolizmusát befolyásolják. A specifikus folsav-antagonisták az első trimeszterben vetélést és azon néhány terhességben, amelyikben vetélés nem következik be, igen nagy százalékban fejlődési rendellenességeket okoznak. Egyes tanulmányok eredményei igazolják, hogy a folsavhiányos étrendnek szerepe lehet a magzati velőcsőzáródási rendellenességek kialakulásában, és ez alapján feltételezik, hogy a perikoncepcionális (fogamzás körüli) időszakban történő folsavadagolás révén meg lehet előzni ezen rendellenességek egy részének az ismétlődését.
Az antikonvulzív (görcsgátló) szerek – epilepsiában – befolyásolják a folsav felszívódását és metabolizmusát, ezért ezen gyógyszerek a veleszületett nagy rendellenességek előfordulásának esélyét többszörösére növelik. Bár a kemoterápiás szerek közül egyikről sem bizonyították, hogy ezen mechanizmus révén fejlődési rendellenességet okoznának, számos van köztük, melyről igazolták, hogy a folsavszintet csökkentik, ezért a gyógyszerek terhesek esetében történő alkalmazása során megfontolandó az együttes folsavadagolás (trimethoprim, néhány szulfonamid, primethamine).
Specifikus szervhatás
Mint már az korábban is említésre került, néhány gyógyszer különböző magzati szövetekben koncentrálódik, s ezen szövetekben emiatt funkciózavarok jöhetnek létre. Kiváló és jól ismert példa erre a jód akkumulációja (felgyülemlése) a magzati pajzsmirigyben, aminek következménye lehet az újszülöttkori golyva. Az anyának adott tetraciklinek különösen a második, harmadik trimeszter folyamán a magzat fogaiban tetraciklin-kalcium-foszfát formájában felhalmozódnak, ennek következménye a tejfogak sárgás-barnás elszíneződése, illetve a zománchypoplasia (részleges kifejlődés). Lerakódhatnak a csontszövetekben is, de ennek nincs strukturális következménye. Ma még nem egyértelműen tisztázott, hogy a streptomycin és egyéb aminoglikozid antibiotikumok a VIII. agyideghez történő szelektív kötődés révén vagy ezen ideg specifikus érzékenysége miatt vezetnek halláskárosodáshoz.
Gyógyszermetabolizmus a magzat és az újszülött esetében
Az előzőekben ezzel részletesen foglalkoztunk.

Teratogenezis

Tágabb értelemben e fogalom alatt értjük mindazon változásokat, melyek a magzatban a környezeti hatások eredményeképpen jönnek létre. Ily módon ez a fogalom magába foglalja a veleszületett nagy rendellenességek mellett a vetéléseket, a méhen belüli elhalásokat, a méhen belüli retardációt (nem megfelelő magzati fejlődést), a magzatban végbemenő biokémiai és élettani változásokat, a megszületés után megfigyelhető magatartási és fejlődési zavarokat.
Szűkebb értelemben csak a környezeti tényezők hatására létrejött veleszületett strukturális rendellenességek sorolhatók ide. Kétségtelenül ezen utóbbiak tekinthetők a gyógyszermellékhatások közül az egyik legsúlyosabbnak. Szerencsére előfordulási gyakoriságuk az újszülöttkori morbiditás (megbetegedés) és mortalitás (halálozás) egyéb okaihoz viszonyítva alacsony. A veleszületett major anomáliák – melyek gyakorisága kb. 3%-ra tehető – mindössze 1-2%-a gyógyszer indukálta teratogén ártalom. Ez az adat is alátámasztja azt a véleményt, hogy túlzás a terhesség során mindenfajta gyógyszerszedés mellőzése. Ugyanakkor természetesen szükséges azt az elvet szem előtt tartani, hogy terhesnek csak indokolt esetben szabad gyógyszert rendelni, és a potenciálisan szóba jövő gyógyszerek közül mindig azt választani, melynek az eddigi tapasztalatok alapján nincs teratogén hatása.

• A teratogenezis tényezői

A genetikai hajlam
A genotípustól függ egyrészt, hogy bizonyos fajok bizonyos ártalmakkal (noxákkal) szemben érzékenyek vagy rezisztensek-e. Ugyanakkor a genotípus mindig befolyással van a magzati károsodás súlyosságára, tehát mennyiségi mértékére is. Tulajdonképpen ezen tényező korlátozza a teratogenezis vonatkozásában az állatkísérletekből nyert tapasztalatok humán alkalmazását. A thalidomidnak (Contergan, ma már a forgalomból kivont gyógyszer) a kritikus periódusban történő szedése után csak a terhesek 20%-ában fordult elő magzati rendellenesség és ezek súlyossága jelentősen különbözött. Az adott teratogén hatására létrejött ártalom tehát nem kis mértékben a hajlamtól függ.
Az időfaktor
Egyrészt megszabja, hogy zygopathia ( a megtermékenyített petesejt ártalma a terhesség első 2 hetében), embryopathia (a terhesség 2-8. hete között) vagy fetopathia (magzati ártalom) alakul ki. Az organogenezisen (a szervfejlődés időszakán) belül is jellemző érzékenységbeli különbség figyelhető meg. Legnagyobb az érzékenység a korai organogenezisben, ily módon tehát a súlyosságot is befolyásolja. A veleszületett fejlődési rendellenesség egyes típusainak kialakulása időspecifikus. A táblázat az emberi fetopathiákat okozó teratogéneket mutatja.

A behatás időtartama
Ismételten vagy folyamatosan ható teratogének esetén az eltérő típusú magzati ártalmak összegződésével kell számolni.
A noxaspecificitás
A teratogenitás megítélésének fő kritériuma, azt jelenti, hogy némely anyag csak bizonyos időpontokban okoz ártalmat. Az azonos időpontokban ható eltérő noxák esetén különbséget észlelhetünk a károsodás típusában. Az egyes szervek kritikus periódusa különböző noxák esetén eltérő időtartamú és más időpontú lehet.
A teratogén hatás és az embryotoxicitás
A magzatot károsító hatás háromféle következménnyel járhat:
1. Nem éri el a károsító küszöböt, nincs kimutatható rendellenesség. A zygopathiák a “minden vagy semmi” törvényét követik. A zigóta a behatást követően vagy elpusztul, vagy a magzat egészségesen születik meg.
2. A méhen belüli élettel összeegyeztethető károsodás jön létre, ezek tartoznak a teratogén hatás zónájába – születéskor fejlődési rendellenesség formájában nyilvánul meg.
3. A károsodás az embrió elhalásához vezet, spontán vetélés, halvaszülés a következmény.
A dózisfüggés
A teratogenitás szempontjából csak a magzatot ért anyagmennyiségnek van jelentősége. Ugyanis az anyának adott és a magzatra ható gyógyszermennyiség között igen jelentős eltérés lehet. A teratogenezis fontos próbaköve az adag. A dózis növelésével elvileg minden biológiailag aktív anyag embryotoxicus lehet, ezért a teratogénnek ítélt készítmény esetén meg kell jelölni azt a dózistartományt, amelyen belül magzatkárosító hatását kifejtheti.
A magzati és az anyai érzékenység különbözősége
Ez azt jelenti, hogy az anya és a magzat minőségileg és mennyiségileg eltérően reagál a teratogénekre, és így az egyik károsodásából a másik ártalmára következtetni nem lehet.

• A teratogenitás megítélése

Általában ismert, hogy a gyógyszerek okozta magzati fejlődési rendellenességek multiplex (összetett) malformatiós szindróma (tünetcsoport) képében jelentkeznek. Ahhoz, hogy egy anyag teratogén hatásáról szakszerű véleményt alkothassunk, a következők ismerete szükséges:
— Ismerni kell a populáción belül a veleszületett fejlődési rendellenességek normálisan is előforduló gyakoriságát.
— Bizonyítani kell a noxaspecificitást. Ennek megítélése a gyakorlatban igen nehéz.
— Pontosan ismerni kell a különböző gyógyszerek terhesség alatti szedését.
A humán gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek teratogén hatásának megítélésére számos lehetőség kínálkozik.
A széles körű, kiterjedt klinikai felmérések nagy része retrospektív, kisebb része prospektív. A pozitív eredmények értelmezése rendkívül nehéz, mert sokszor nem tisztázható, hogy az alkalmazott gyógyszer okozta-e az adott rendellenességet vagy az alapbetegség, illetve egyszerűen csak véletlen egybeeséséről van szó. Általában azon felmérések eredménye megnyugtató, melyek negatív eredménnyel zárultak.
A részlegesen kontrollált tanulmányok nehézségeit és buktatóit a megfelelő kontrollcsoportok kiválasztása okozza. Az etikai és jogi problémákon túl a mintaválasztás buktatói és egyes zavaró körülmények [paritás (szülésszám), életkor, szociális helyzet, szülési sorrend] okoznak nehézséget.
Az egyértelmű ok-okozati összefüggések véletlenszerű felismerése és helyes magyarázata ritka (thalidomidártalom). Az esetismertetések – bár értékes adatokkal szolgálnak – a téves információk leggyakoribb forrásai.
Az állatkísérletek eredményei közvetlenül nem alkalmazhatók az emberi populációra, egyrészt a genetikai hajlam különbözősége miatt, másrészt, mert az itt alkalmazott adagok messze meghaladják a terápiás tartományt. A terhesség alatti gyógyszeres kezelés megválasztásánál elméleti megfontolások is közrejátszanak. Ismert, hogy a szulfonamidok kiszorítják a bilirubint az albuminkötésből s így várható, hogy közvetlenül a szülés előtti szulfonamidkezelés a magzatnál hyperbilirubinaemiához, icterushoz (sárgaság) vezet. Ennek ellenére ilyen okból kialakult (mag)icterusról nem olvashatunk az irodalomban.

Gyakorlati megfontolások a terhesség alatti gyógyszeres kezeléshez

Helytelenül értelmezett óvatosságból az elmúlt években eléggé általánossá vált az a gyakorlat, hogy a terhesség során mindenfajta gyógyszerszedést igyekeztek kerülni. A gyógyszerszedés várható teratogenitását kizárólag a genetikai tanácsadások illetékesek megítélni. A gyakorlat azt mutatja, hogy a gyógyszerszedés miatti aggodalmak többnyire alaptalanok, az ilyen okból tanácsot kérők alig néhány százalékában kerül sor a terhesség megszakítására. A gyakorlatban alkalmazott leggyakoribb teratogén gyógyszereket mutatják a táblázatok.

A humán teratogén gyógyszerek
Humán teratogének (II—III. trimeszter) (fetopathiák=a magzat kórós fejlődése)

Az első három csoportba tartozó gyógyszerek teratogenitása bizonyított, a specifikus magzati kockázat 25-100%-ra tehető. A 4-8. csoportba tartozó szerek esetében ez 10-20%-ra tehető, míg a többi az általános genetikai kockázatot 2-4 szeresére növeli. A terhesség alatti gyógyszerelés megválasztásakor mindig mérlegelni kell a kezeléssel, illetve annak elmaradásával járó kockázatot.
A gyakorlatban figyelembe veendő szempontokat a következőkben foglaljuk össze:
— Csak indokolt esetben alkalmazzunk gyógyszert.
— Egyetlen gyógyszerről sem lehet biztonsággal állítani, hogy – bizonyos körülmények között – nem okoz magzati károsodást.
— Bizonyítottan teratogén hatású gyógyszereket fertilis korban fogamzásgátló nélkül ne alkalmazzunk.
— A gyógyszer hatása a magzatra nem szükségszerűen ugyanaz, mint az anyára.
— A gyógyszermetabolizmus a terhesek esetében lassúbb, ezt figyelembe kell venni az adagolásnál.
— Bizonyos gyógyszerek hatástartama hosszabb a magzatban, mint az anyában.
— Kerülni kell öngyógykezelést a terhesség során.
— Új gyógyszerek és összetett készítmények alkalmazása terhesek esetében ellenjavalt.
Összefoglalóan elmondhatjuk, hogy amennyiben hasonló jellegű probléma merül fel, mindenképpen indokolt kikérni a genetikai tanácsadás véleményét.

Felhasznált  források: www.kismamalinkek.abbcenter.com, www.vitalitas.hu